Постојаните упади на шпанскиот освојувач Дон Нуњо Белтран де Гузман кон западните земји на земјата, со цел да се зголеми неговата власт и моќ над тие територии, резултираа во формирање на нова покраина наречена Кралство Нова Галиција.
Во регионот живееле разни домородни групи, кои постојано ги уништувале населбите што Шпанците ги основале во него. Поручникот на Нуњо де Гузман, капетанот Хуан Б. де Онате добил наредба да ги смири тие провинции и да ја основа Вилата де Гвадалахара во местото викано Ночисталн, факт што тој го завршил на 5 јануари 1532 година. Со оглед на честите автохтони напади врз градот една година подоцна мораше да се пресели во Тонала, а подоцна во Тлакотлан. Трет трансфер беше извршен за да се насели градот во долината Атемајак, каде што градот беше дефинитивно основан на 14 февруари 1542 година со присуство на Кристобал де Онате како гувернер на Нова Галиција и Дон Антонио де Мендоза, потоа заменик војвода на Нова Шпанија, кој го назначи Мигел де Ибара за градоначалник и потполковник гувернер.
Градот брзо се развил и започнал да се натпреварува со оној на Компостела (денес Тепиќ), кој тогаш бил седиште на религиозни и граѓански сили, така што жителите на Гвадалахара извршиле таков притисок врз властите на Аудиенсија, така што кралот Фелипе Втори одлучи да издаде Цедула со датум од 10 мај 1560 година за да се пресели од Компостела во Гвадалахара, Катедралата, Кралскиот двор и службениците на Министерството за финансии.
Урбаната структура беше планирана во согласност со структурата на другите колонијални градови, така што нејзиниот распоред беше развиен во форма на шаховска табла од плоштадот Сан Фернандо. Подоцна населбите Мексикалтинго и Аналко беа основани од Фреј Антонио де Сеговија и населбата Мезкитан, едно од најстарите. Исто така беа подигнати и куќите на градското собрание, наспроти сегашниот храм Сан Агустин и првата парохиска црква каде што се наоѓа Палатата на правдата.
Денес, прекрасниот град, плоден во колонијалните згради, изложува голем број релевантни архитектонски примери, како што е неговата катедрала, место што мора да се види, изградено помеѓу 1561 и 1618 година од архитектот Мартин Каси Casас. Неговиот стил е класифициран како почетен барок. Неговата цврста структура се издига пред денешната Плаза де Гвадалахара, со своите curубопитни кули кои, иако не припаѓаат на оригиналниот стил на зградата, во моментов се признати како симбол на главниот град на Гвадалахара. Примитивните кули беа уништени во 19 век од земјотрес, поради што беа додадени и оние што ги има денес. Внатрешноста на храмот е во полуготски стил, вклучувајќи ги и неговите сводови кои се направени од тантела.
Други верски предели од 16 век се манастирот Сан Франциско, основан во 1542 година близу реката, во населбата Аналко, и скоро тотално уништен во реформацијата. Зачуван е неговиот храм, реновиран на крајот на 17 век, со неговата барокна фасада од скромни соломонски линии. Манастирот Сан Агустин е основан во 1573 година од Кралската уредба на Фелипе Втори и во моментов го зачувува својот храм со својата фасада на тешки хереријски линии и внатрешноста со ребрести сводови.
Санта Марија де Грација, уште една од манастирните темели, беше окупирана од доминиканските калуѓерки од Пуебла, изградени во 1590 година пред плоштадот Сан Агустин и платени од Хернан Гомез де ла Пења. Конструкцијата зафати шест блока, иако денес опстојува само неговиот храм, со неокласична фасада од втората половина на 18 век.
