Присуството на Шпанците, на крајот на 16 век, на местото каде што сега стои градот Сан Луис Потоси, одговори на воените причини, со оглед на воинството што го покажаа домородните луѓе во Гвахичил.
Шпанците ги покорија и потоа ги обединија во градот Сан Луис за подобро да ги контролираат, но тие со себе донесоа и гарнизон Талаксалци, кои се населија во Мекквитиќ. Со откривањето на рудниците Сан Педро во 1592 година и последователниот развој на рударството, рударите преговарале со Хуан де Онате и домородците да се населат во рамнината Сан Луис Мексиквиќ, подоцна Сан Луис Минас дел Потоси, каде што ја инсталирале фарми со профит и нивните домови. Новиот град, кој би бил признат како таков во средината на XVII век, добил заеднички преглед на шпанските населби во Америка: решетка на дама, со главниот плоштад во центарот и катедралата и кралските куќи на неговите страни. Но, поради изградбата на големи цркви и манастири, како и присуството на рударски имоти и некои водни струи, проширувањето на градот мораше да ја жртвува геометриската регуларност на неговите улици, така што тие беа надвор од централниот сектор. Тие не се прави или иста ширина, давајќи му многу оригинален изглед на Сан Луис Потоси.
За разлика од другите градови со рударско потекло, како што се Гуанахуато или Закатекас, неправилноста во Сан Луис не достигнува лавиринтински карактер. Како и во другите колонијални градови во Мексико, просперитетот на рударството и трговијата кон крајот на 17-от и почетокот на 18-от век доведе до реконструкција на главните верски објекти, како што се храмот и манастирот во Сан Франциско (каде во моментов се наоѓа регионалниот музеј Потосино ), на кои им биле додадени капелата Аранзази и Храмот од третиот ред, како и старата парохија и сегашната катедрала, која во 19 век продолжила да прима нови дела за украсување и светилиштето Гвадалупе, од последната половина на 18 век, дело на градителот Фелипе Клире. Исто така, од тоа време и од истиот автор е старата зграда на Кралските кутии, спроти плоштадот.
Од крајот на векот и од познатиот Мигел Констанцо (автор на зградата Ла Сиудадела во Мексико Сити) се новите кралски куќи, моментално Владина палата. Добар пример за цивилна архитектура е куќата на Волшебникот Мануел де ла Гандара. Еден од колонијалните храмови, оној на Ел Кармен, од средината на 18 век, покажува интересна раскошна фасада со соломонски столбови (спирала) опкружена со камени венци. Неговите златни жртвеници (освен главниот) се едни од ретките кои преживеале во овој град до промената на модата, која на крајот од Колонијата ги замени со неокласични.
Старите куќи на Сан Луис нудат одлични примери на камени дела на нивните фасади и патио. Прогресивната секуларизација на животот во Мексико на крајот на колонијалниот период и почетокот на независната ера, натера граѓанската архитектура да добие се поголемо значење и во овој град. Познатиот архитект Франциско Е. Тресгерас го дизајнираше проектот Калдерон театар во првите децении на 19 век, во рамките на доминантниот неокласичен стил на тие години. Во истиот период е подигната колоната на плоштадот и бил изграден аквадуктот на Канада дел Лобо, со прекрасната Каха де Агуа, дело на Хуан Санабриа, што го идентификува Сан Луис Потоси. За време на Порфиријато бил изграден Театарот на Ла Паз, од класичен карактер и подеднакво амблематичен за градот, дело на Хозе Нориега.
